Viimeisimmät askeleet syövän sodassa

Vuoden 2015 dokumentissa Syöpä: Kaikkien sairauksien keisari, amerikkalainen ohjaaja Ken Burns vei katsojat syöpään, tutkimalla historiaa, vaikutusta ihmisten elämään ja taudin huomattavaa monimutkaisuutta, joka paljastui vuoden aikana. vuosikymmenien tutkimus. Elokuva perustui Pulitzer-palkittuun kirjaan Kaikkien sairauksien keisari: syövän elämäkerta (2010), jonka on kirjoittanut Intiassa syntynyt amerikkalainen lääkäri, tutkija ja kirjailija Siddhartha Mukherjee. Tätä määrää juhlittiin tarkkailemalla syöpää läpi ajan ja tarjoamalla positiiviset näkymät syöpähoidon tulevaisuudelle.

Muistaessasi tarinoita selviytymisestä ja toivosta, dokumentti herätti yleistä kiinnostusta pitkäaikaiseen ”syövän sotaan” - nimelle, joka annettiin taistelua torjuvalle Yhdysvaltain kansallisen syöpälain 1971 jälkeen. Vaikka ihmisten taistelu syövän torjunnassa oli vuosisatoja vanhaa, Yhdysvaltain presidentti allekirjoitti lain vuonna 1971. Richard Nixon johti ennennäkemättömään syöpätutkimuksen tuen ja rahoituksen laajenemiseen. Vaivaa tarvittiin vakavasti. Ennen 1900-luvun jälkipuoliskoa syöpäsolujen genetiikasta ja toiminnasta tiedettiin hyvin vähän. Syöpää pidettiin yleisesti, vaikkakin virheellisesti, yhtenä taudina, joka oli valloitettu yhdellä parannuksella. Ja ennen kaikkea monille ihmisille se oli pelottava sairaus, johon liittyi kipua, kärsimystä ja kuolemaa.

Julkinen syövän pelko ei voinut helposti vähentyä. Kansallista syöpälakia seuranneiden vuosikymmenien aikana ihmisen syöpä oli monimutkainen. Kuvailtiin yli 100 erityyppistä syöpää, joista jokaisella oli hallitsematon solukasvu - taudin määrittelevä piirre -, mutta muuten erottuva molekyylin ja solun ominaisuuksista. Kun Human Genome -projekti saatiin päätökseen vuonna 2003 ja sen jälkeen genomitekniikan kehitys, tutkijat pystyivät tutkimaan syövän geneettisiä piirteitä syvemmin kuin koskaan ennen. He havaitsivat, että syöpägenomi heijastaa silmiinpistävästi syövän fenotyyppistä (havaittavissa olevaa) monimutkaisuutta - yksi kasvain voi kantaa mistä tahansa muutamasta kymmenestä tuhansiin tai tuhansiin mutaatioihin.

Vielä 1900-luvun lopulla tutkijat olivat alkaneet löytää tapoja hyödyntää syövän monimutkaisuutta. Hyödyntämällä tuumorien selviä molekyylimuutoksia, he pystyivät kehittämään ja tarkentamaan testejä erilaisten pahanlaatuisten kasvainten havaitsemiseksi ja diagnosoimiseksi, ja he pystyivät parantamaan syöpähoitoa. Vuoteen 2015 mennessä oli saavutettu huomattavaa edistystä pitkäaikaisten parannusten toteuttamisessa, pääasiassa kohdennettujen terapioiden kehittämisen ansiosta - aineet, jotka on suunniteltu hyökkäämään tiettyihin syöpäsoluille ominaisiin molekyyleihin, jotka edistävät solujen kasvua ja selviytymistä. Näitä edistysaskeleita rinnasi syövän havaitsemisen edistyminen ja syöpäpotilaiden kuolleisuusasteen aleneminen ja viiden vuoden elossaolon lisääntyminen. 2000-luvulla enemmän potilaita selviytyi syövästä kuin missään muussa historiassa.

Suunta kohdennettuun terapiaan.

1940-luvulta lähtien, kun tutkijat havaitsivat, että typpisinappi hidasti lymfoomien kasvua, syöpähoito keskittyi kemoterapiaan - kemiallisten aineiden käyttöön tuumorisolujen tappamiseen tai niiden lisääntymisen pysäyttämiseen. Typpisinappi oli tärkein ainesosa sinappikaasussa, kemiallisessa sodankäynnissä käytetyssä aineessa, jota käytettiin ensimmäisessä maailmansodassa. Sen vaikutus syöpää vastaan ​​löydettiin sen jälkeen, kun tutkijat havaitsivat vakavan imukudosmyrkytyksen sotilaille, jotka olivat altistuneet kaasulle.

Typpisinapin syöpää torjuvien ominaisuuksien löytäminen merkitsi olennaisesti nykyaikaisten syöpähoitojen alkua. Sen ja muiden alkyloivien aineiden sekä antimetaboliiteina tunnettujen lääkkeiden, mukaan lukien aminopteriini, joka löydettiin myös 1940-luvulla, ja metotreksaatin, tuli muodostaa syöpäkemoterapian perusta. Monet kemoterapeuttiset lääkkeet olivat erittäin tehokkaita, indusoiden pitkäaikaista remisiaa sairauksissa, kuten lapsuuden akuutissa lymfaattisessa leukemiassa ja Hodgkinin taudissa, ja jopa parantaen kivessyöpää. Niillä oli kuitenkin myös suuri riski annosta rajoittavasta toksisuudesta, jolloin vakavat sivuvaikutukset estävät niiden antamisen suurissa annoksissa, joita tarvitaan tuumorien tuhoamiseen.

Lisäksi syöpäsoluilla oli tapoja välttää lääkkeitä käyttämällä samanaikaisesti useita erilaisia ​​resistenssimekanismeja. Syövät, jotka saivat kemoterapiaa kestämättömäksi ensimmäisen hoidon jälkeen, olivat erityisen ongelmallisia, ja jotkut syövät, kuten ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja pahanlaatuinen melanooma, olivat resistenttejä useimmille kemoterapeuttisille aineille alusta alkaen. 2000-luvun alkupuolelle mennessä useimmissa kemoterapiahoito-ohjelmissa, joita käytettiin muutaman parannettavan syöpätyypin hoitoon, sisältyi lääkkeiden yhdistelmiä - usein enemmän kuin kaksi lääkettä ja joissakin tapauksissa jopa seitsemän. Yhdistelmähoitomenetelmien menestyksen takia, etenkin kun sitä käytetään leikkauksen tai sädehoidon rinnalla, kemoterapia pysyi syöpähoidon perustana. Se ei kuitenkaan ollut antanut parannuskeinoja, joita monet olivat toivoneet.

1970-luvulla, kun tutkijat yhdistyivät taisteluun syöpää vastaan, syntyi myös tekniikka, jolla vasta-aineita voitiin käyttää antigeenien havaitsemiseen soluissa, ja tuossa tekniikassa syntyi ajatus käyttää erityisesti suunniteltuja vasta-aineita kasvainsolujen etsimiseen ja tuhoamiseen.. Kohdennettujen syöpastrategioiden kehittäminen kehittyi seuraavien vuosikymmenien aikana ja huipentui vuonna 1997 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksynnällä ensimmäiseen kohdistetun syövän hoidon hoitoon - rituksimabiksi kutsuttu monoklonaalinen vasta-aine. Rituksimabi suunniteltiin tappamaan immuunijärjestelmän B-solut sitoutumalla spesifisesti pintamolekyyliin, joka tunnetaan nimellä CD20. Vaikka lääke tuhosi sekä normaalit että sairaat B-solut, sen haitalliset vaikutukset olivat yllättävän rajoitetut, ja niiden kyky pidentää eloonjääminen potilailla, joilla oli B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia, piti ne helposti tärkeinä.

Rituksimaabin hyväksyminen avasi uuden luvun syöpäterapiassa. Vuonna 1998 monoklonaalinen vasta-aine trastuzumab hyväksyttiin käytettäväksi metastaattisen rintasyövän naisilla, joiden kasvaimet yliekspressoivat HER2-proteiinia. HER2 monistuu noin viidenneksessä rintasyövistä ja siihen liittyy erittäin aggressiivinen sairaus. HER2-proteiini on erään tyyppinen reseptorityrosiinikinaasi; se sijaitsee solun pinnalla, missä sillä on kriittinen rooli signalointireiteissä, jotka ohjaavat solun kasvua. Kun HER2: ta yliekspressoidaan, kasvutekijän signaloinnista tulee konstitutiivista tai jatkuvaa, mikä myötävaikuttaa kasvaimen muodostumiseen. Trastutsumabi toimi sitoutumalla HER2: een ja säätelemällä sen ilmentymistä. Lisäksi se indusoi sytotoksisuutta HER2: ta yliekspressoivissa soluissa laukaisemalla immuunijärjestelmän soluja vastaan, ja alensi kemoterapeuttisten aineiden kynnysarvoa solujen tuhoamiseksi. Potilaille, joilla oli HER2-positiivinen rintasyöpä, trastusumumabia annettiin usein yhdessä kemoterapeuttisten aineiden, kuten paklitakselin, kanssa. Sellaisiin yhdistelmähoitoihin liittyi taudin etenemisen viivästyminen ja pitkittynyt eloonjääminen. Trastutsumabin käyttöönoton jälkeisinä vuosina kehitettiin muita HER2: n torjuntaan tarkoitettuja terapioita. Yksi näistä aineista, pertutsumabi, joka sitoutui HER2-proteiinin erilliseen domeeniin, FDA hyväksyi vuonna 2012 käytettäväksi trastuzumabin ja kemoterapeuttisen aineen dotsetakselin rinnalla. Vuonna 2015 julkaistut kliiniset tutkimustiedot osoittivat, että kohdennettujen terapioiden kaksinkertainen estäminen yhdessä dotsetakselin kanssa paransi merkittävästi yleistä eloonjäämistä HER2-positiivisilla potilailla.

2000-luvun alkupuolella hyväksyttiin joukko muita kohdennettuja terapioita. Pelkästään helmi- ja maaliskuussa 2015 klinikalle saapui viisi uutta tällaista hoitoa. Kohdennetut terapiat kattoivat yhdessä laajan joukon syöpiä, mukaan lukien aivojen, rintojen, kohdunkaulan, munuaisten, maksan, keuhkojen, haiman, eturauhasen ja ihon kiinteät tuumorit ja pahanlaatuiset hematologiset kasvaimet, kuten lymfoomat ja leukemiat. Kohdennettua terapiaa pidettiin tärkeimpinä ja menestyneimmin strategioina, joita käytetään syövän hoidossa.

Kasvaimen biomarkkereiden etu.

Edistysasteet solujen ja molekyylien mekanismien ymmärtämisessä, jotka ohjaavat kasvaimen aloittamista ja etenemistä, auttoivat myös edistymään kasvainmarkkereiden tunnistamisessa, jotka ovat kvantitatiivisesti määritettävät biologiset toimenpiteet, jotka tarjoavat tietoa tuumorista. Useimmat tuumorimarkerit ovat proteiineja, jotka voidaan helposti havaita veressä, virtsassa tai muissa kehon nesteissä. Esimerkiksi proteiinihormoni-beeta-ihmisen kooriongonadotropiini (beeta-hCG) toimi kasvainmarkkereina kivesten, munasarjojen, maksan, maha- ja keuhkosyöpien diagnosoinnissa ja hoidon seurannassa. Se havaitaan helposti veressä ja virtsassa.

Muissa tapauksissa tuumorimarkerit arvioitiin kasvainkudoksesta. Rintasyövän hoidossa HER2-proteiini, joka toimi ennustavana markkerina vasteena trastutsumabikäsittelylle, analysoitiin kasvainkudoksesta, joka kerättiin rintabiopsialla. Estrogeeni- ja progesteronireseptoreiden ilmentymistasot mitattiin vastaavilla tavoilla. Reseptoreita käytettiin markkereina ennustamaan rintakasvaimien vastetta hormonihoitoon.

Vuoteen 2015 mennessä käytettiin myös laajaa joukkoa kasvainmarkereita, jotka perustuivat geneettisiin tekijöihin, kuten geenimutaatioihin tai geeniekspression muutoksiin. Mutaatioita geenissä, joka nimettiin KRAS: ksi, joka koodaa solunjakautumisen säätelyyn osallistuvaa proteiinia, käytettiin arvioimaan, reagoivatko kolorektaalisyöpä vai NSCLC-potilaat hoitoihin, jotka on kohdistettu epidermaaliseen kasvutekijäreseptoriin (EGFR). Kasvaimet, joissa oli aktivoivia mutaatioita KRAS: ssä, olivat resistenttejä anti-EGFR-vasta-aineille, joita kutsutaan setuksimabiksi ja panitumumabiksi. KRAS-mutaatioiden arvioitiin tapahtuvan noin 40%: lla kolorektaalisyövistä. Kuten KRAS, myös EGFR-geeniin vaikuttavat aktivoivat mutaatiot, jotka edistävät tuumorin kasvua. Potilailla, joilla oli pitkälle edennyt NSCLC, EGFR-geenin sisällä aktivoivat mutaatiot olivat kriittisiä ennustavia markkereita, joita käytettiin ohjaamaan ensimmäisen linjan hoidon valintaa. Kasvaimet, joissa oli aktivoivia EGFR-mutaatioita, olivat herkkiä EGFR-tyrosiinikinaasin estäjille gefitiniibille ja erlotinibille.

Kun joitain tuumorimarkkereita käytettiin ensisijaisesti kasvaimen vasteen ennustamiseen hoitoon, toisia voidaan käyttää arvioimaan sairauden uusiutumista ja ennustetta (sairauden todennäköinen lopputulos). Esimerkiksi syöpäantigeeniä 125 (CA125), veressä havaittua kasvainmerkkiä, käytettiin munasarjasyövän hoitosuunnitelmien tehokkuuden arviointiin. Korkeat CA125-hoidon jälkeiset hoidot osoittivat kasvaimen uusiutumista. Merkki CA19-9 tarjosi samanlaisen kuvan kasvaimen uusiutumisesta sappirakon, haiman ja mahalaukun syöpien yhteydessä. Haimasyövässä erityisen korkeat CA19-9-pitoisuudet liittyivät pitkälle edenneeseen tautiin ja heikkoon eloonjäämiseen. Muihin sellaisiin prognostisiin markkereihin sisältyi HER2: n yliekspressio, KRAS-mutaatio ja EGFR: n yliekspressio, jotka kaikki osoittivat aggressiivista sairautta ja heikkoa lopputulosta.

Huolimatta huomattavasta edistyksestä tuumorimarkerien löytämisessä ja kehittämisessä, syövän havaitsemisessa ja diagnosoinnissa käytettiin muutama markkeri. Markerit, jotka liittyivät usein kasvaimen kehittymisen varhaisvaiheisiin, ovat myös koholla ei-syöpäsairauksissa. Esimerkiksi alfa-fetoproteiini (AFP) on kohonnut noin 70%: lla maksasyöpäpotilaista ja noin 50–70%: lla potilaista, joilla on harvinaisia ​​sukusolukasvaimia. AFP-tasot ovat kuitenkin koholla myös tietyissä hyvänlaatuisissa maksasairauksissa, kuten maksakirroosissa ja virushepatiitissa. Siksi syövän havaitsemisessa ja diagnosoinnissa verikokeet AFP-tasojen mittaamiseksi yhdistettiin kokeisiin muiden markkereiden, kuten beeta-hCG: n, mittaamiseksi ja kuvantamiskokeisiin. Näin oli kaikissa diagnostisissa kasvainmarkkereissa; kukaan ei ollut riittävän herkkä tai tarkka käytettäväksi yksinään.

Syövän havaitseminen ja diagnosointi.

Suuri osa historiasta syöpää havaittiin vasta, kun kasvainmassa muuttui tunnettavana tai kun pahanlaatuisuuden oireet olivat vakavia. Jo 1900-luvun alkupuolella jotkut tutkijat suhtautuivat skeptisesti syövän varhaisen havaitsemisen mahdollisuuksiin. Huolellisen tarkkailun avulla tutkijat kuitenkin pystyivät tunnistamaan ja yhdistämään tietyt epänormaalit ominaisuudet mahdollisessa kasvaimen muodostumiseen.

Ensimmäinen syövän havaitsemiseksi kehitetty testi oli Papanicolaou-testi tai Pap-testi (Pap-testi), jonka 1920-luvulla keksi kreikkalaissyntyinen yhdysvaltalainen lääkäri George Papanicolaou. Pap-testi on laboratoriopohjainen menetelmä, jossa naisen kohdunkaulaan kerätyt epiteelisolut tutkitaan mikroskoopilla rakenteellisten poikkeavuuksien varalta. 1940-luvulle mennessä testi oli saatettu kliiniseen käytäntöön amerikkalaisen patologin Elise L'Esperancen kanssa, joka oli tehnyt yhteistyötä Papanicolaoun kanssa. L'Esperance käytti testiä naisten kohdunkaulansyövän seulontaan Kate Depew Strang -klinikalla (myöhemmin Strang Cancer Prevention Institute) New Yorkissa. Strang-klinikka oli yksi ensimmäisistä lääkkeistä, jotka perustettiin syövän varhaiseen havaitsemiseen ja ehkäisyyn. Pap-testin käyttöönotto liittyi dramaattisesti vähentyneisiin kohdunkaulansyöpäkuolemiin.

1960-luvulla, kun Pap-testit levisivät, mammografiamenetelmät kehitettiin auttamaan rintasyövän diagnosoinnissa. Käyttämällä pieniannoksisia röntgensäteitä, lääkärit pystyivät saamaan kuvia mahdollisesti syöpämassoista rintakudoksessa naisilla, joilla oli taudin oireita. Myöhemmin, kun mammografiatekniikka kehittyi, mikä mahdollisti pienten massojen havaitsemisen, jotka jäivät huomaamatta fyysisessä tutkimuksessa, mammografiaa käytettiin seulontatyökaluna rintasyövän varhaiseen havaitsemiseen.

Myöhemmät kuvantamistekniikoiden, kuten CT-skannauksen, ja kuituoptiikan parannukset - jotka mahdollistivat välineiden, kuten kolonoskooppien ja sigmoidoskooppien kehittämisen - johtivat merkittäviin edistyksiin syövän havaitsemisessa. Testit tiettyjen syöpää aiheuttavien virusten, mukaan lukien Epstein-Barr-virus ja ihmisen papilloomavirus (HPV), havaitsemiseksi antoivat kliinisille lääkäreille mahdollisuuden tunnistaa suuressa pahanlaatuisten sairauksien riskissä olevat henkilöt ja joissain tapauksissa aloittaa hoidot. Esimerkiksi naisilla, joilla on epänormaali Pap-leväys ja HPV-infektio, pienet kohdunkaulan kudosalueet voidaan poistaa millä tahansa useista erilaisista toimenpiteistä yrittäessään poistaa esisoluiset vauriot ja minimoida siten kohdunkaulan kasvaimen muodostumisen riski.

Edes näiden edistysaskelten aikana kyky havaita ja diagnosoida syöpä tarkasti ja luotettavasti pysyi kuitenkin rajoitettuna. Seulotun mammografian tapauksessa tutkimukset osoittivat, että vaikka siihen liittyi rintasyöpään liittyvien kuolemien lukumäärän väheneminen, hyödyt olivat suurimmat vähintään 50-vuotiaille naisille. Mamografian seulonnan hyödyllisyyttä nuoremmilla naisilla rajoitti väärien positiivisten tulosten lisääntynyt todennäköisyys, mikä myötävaikutti ylidiagnoosiin ja ylihoitoon.

Vuoteen 2015 mennessä kliinisessä käytössä olivat uudet syövän havaitsemismenetelmät, mukaan lukien hengitystesteet ja ulosteen DNA-testit. Niiden ei-invasiivinen ja edullinen luonne oli erityinen etu, mikä teki niistä erittäin arvokkaita tukemaan perinteisiä lähestymistapoja, kuten mammografiaa ja kolonoskopiaa. Syövän hengitystesti perustui havaintoon, että syöpään sairastuneiden henkilöiden hengitetty hengitys sisältää tiettyjä haihtuvia orgaanisia yhdisteitä (VOC), joita ei löydy terveiden yksilöiden hengityksestä. VOC-yhdisteiden hengitystesti osoitti suurta tarkkuutta syövän havaitsemisessa. Rintasyövän sovelluksia koskevissa alustavissa tutkimuksissa he tunnistivat onnistuneesti rintasyöpäpotilaat ja naiset, joiden mammografiat olivat epänormaalit. Vuonna 2014 FDA hyväksyi paksusuolen syöpäseulontaa varten Cologuard-nimisen ulosteen DNA-testin. Cologuard-testi perustui tiettyihin muutoksiin DNA: ssa, jotka erottivat syöpä- tai mahdollisesti syöpäsolut normaaleista soluista. Koe koostui sarjasta, jossa oli materiaaleja ulosteiden kotiinkeruuseen, josta näyte lähetettiin nimetyssä laboratoriossa DNA-analyysiä varten.

Ennaltaehkäisyn ja selviytymisen edistyminen.

Koska syövän varhaisen havaitsemisen esteet ovat osoittautuneet valtaviksi, syövän välttämisestä on tullut erittäin tärkeää. Lukuisat tutkimukset antoivat käsityksen syöpäriskiä lisäävistä tekijöistä. Monien syöpien tunnettuihin riskitekijöihin kuuluvat tupakoinnin tupakointi, alkoholin kulutus ja tietyt ravintotekijät. Muutoin terveiden henkilöiden tapauksessa, joilla oli tauti suvussa, syövän estäminen tai viivästyminen oli kuitenkin arvoituksellisempaa. Joissakin tapauksissa avain ehkäisyyn oli kuitenkin mahdollisesti yksinkertainen. Esimerkiksi Chicagossa pidetyssä vuosittain pidetyssä kliinisen onkologian seuran vuonna 2015 pidetyssä vuosittaisessa kokouksessa Sydneyn yliopiston tutkijat kertoivat käsimyynnin ulkopuolella olevan nikotiiniamidin (B ₃ -vitamiini) kemopreventiivisestä kyvystä. Ei-melanooman ihosyövän muodostumisprosentti pieneni henkilöillä, joilla oli suuri syöpäriski, jotka ottivat lisäainetta.

Myös syövän kuvaan sisällyttäminen yhä enemmän oli parantunut eloonjäämisessä. Yli 32 miljoonaa ihmistä maailmassa sairastui syöpään vuonna 2015 - lukumäärän, jonka odotettiin kasvavan maailman väestön ikääntyessä. Pelkästään Yhdysvalloissa tutkijat olivat ennustaneet, että vuosina 2012–2022 viiden vuoden tai pidempään selviävien syöpäpotilaiden määrä kasvaa 37%. Nämä luvut merkitsivat merkittävää edistystä: kaksi kolmesta potilaasta selvisi niin kauan vuonna 2015, kun taas vain noin puolet potilaista oli selvinnyt niin kauan 1970-luvulla. Lisääntyneen selviytymisen vuoksi tuli kuitenkin huolenaiheita siitä, kuinka parhaiten tyydyttää hoidon jälkeiset syöpäpotilaiden psykologiset ja sosiaaliset tarpeet. Vaikka lisätutkimuksia tarvittiin, tutkimukset ehdottivat, että selviytyneille, jotka ovat vaarassa saada pitkäaikaisia ​​haitallisia vaikutuksia, kuten ahdistusta, masennusta, väsymystä ja kipua, fyysistä aktiivisuutta, hoitomenetelmiä kroonisten terveysongelmien hallintaan ja positiivisen psykologisen harjoittamisen harjoittamista. muutoksella, kuten hyödyn löytämisellä syöpäkokemuksissa, oli tärkeä rooli terveyden ja hyvinvoinnin edistämisessä.